“雖然現(xiàn)在還不清楚到底需要多長時間，按照目前的技術水平，研發(fā)出新冠疫苗是一個大概率事件。”陶黎納說，如果能夠借助這次新冠肺炎疫情，研發(fā)出應對冠狀病毒的疫苗，那將是人類疫苗發(fā)展史上具有里程碑意義的事件。

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　　新京報記者 李桂 韓沁珂 梁靜怡 編輯 滑璇  校對 薛京寧

　　近日，一條“全世界第一支新冠狀病毒疫苗階段性成功注射到發(fā)明人陳薇院士的左臂上”的微博廣泛流傳，該微博還配有一張陳薇單手叉腰、在手臂注射針劑的照片。陳薇是中國工程院院士、軍事醫(yī)學研究院研究員，1月26日帶領團隊進駐武漢。

　　微博發(fā)出后，許多人認為新冠疫苗研發(fā)已進入最后的沖刺階段，勝利在望。但一名知情人士告訴新京報記者，該微博配圖為陳薇赴武漢前注射提高免疫力藥物的照片。

　　另據(jù)3月3日《新聞聯(lián)播》報道，陳薇領銜的科研團隊在新冠疫苗研制方面取得重要階段性成果，但并未明確此成果是否為疫苗研制進入臨床階段。

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　　3月3日晚，有網(wǎng)友在微博爆料，稱陳薇院士注射了第一支新冠疫苗。網(wǎng)頁截圖

　　自2019年末新冠肺炎出現(xiàn)以來，疫情已蔓延至全球近百個國家，造成8萬余人感染，近3千人死亡。包括中國、美國、法國等國家在內(nèi)的數(shù)十支科研團隊，將目光對準了疫情的“罪魁禍首”新冠病毒，一場新冠疫苗研發(fā)賽跑早已展開。

　　盡管所有選手都在拼命向前跑，但研究資金緊張、動物試驗資源緊張、臨床研究不充分等問題制約了研究速度。事實上，即使拼盡全力，研發(fā)出的疫苗也很難在這次疫情中及時應用。但一些研究人員希望，當新冠病毒在未來再次出現(xiàn)時，人類可以擁有反擊的“武器”。

　　多技術路線齊頭并進 

　　2月28日，徐建青在實驗室里給自己打了一針。這是初步成型的快速抗新冠疫苗。

　　徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長，也是該機構新冠疫苗團隊的主要負責人。從2020年1月起，他所在的團隊開始同步進行核酸疫苗、人源細胞載體疫苗、納米顆粒疫苗的研發(fā)。如今，核酸疫苗已在小鼠身上完成了動物試驗，針對靈長類動物的動物試驗正在進行。

　　“和其他研究團隊比，我們的進展并不算快。”徐建青說。

　　2月9日，中國疫苗協(xié)會發(fā)布消息稱，包括中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所、康希諾生物股份公司、北京科興生物制品有限公司等在內(nèi)的18家會員機構正在開展新冠疫苗的研發(fā)，涉及醫(yī)學研究機構、國有企業(yè)和民營企業(yè)，其中包括近10家上市公司。

　　此外，也有非會員機構獨立參與疫苗研究，或與高校及研究所合作。徐建青所在的上海市公共衛(wèi)生臨床中心就是如此。據(jù)新京報記者不完全統(tǒng)計，截至目前，全球有超過27家醫(yī)學機構、生物醫(yī)藥公司投入新冠肺炎疫苗研發(fā)。

　　疫苗的作用原理，是通過模擬感染提高人體對入侵病毒的免疫力。模擬感染一般不會致病，只會讓免疫系統(tǒng)記住入侵者的樣子，當入侵者再次出現(xiàn)時，免疫系統(tǒng)就能快速反應，消滅入侵者。

　　上述機構已公布的技術路徑主要包括滅活疫苗、重組基因工程疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗這四種技術路線，其中又以采用核酸疫苗和重組基因工程疫苗的居多。

　　▲2月21日，國務院新聞辦公室就科技創(chuàng)新支撐疫情防控有關情況舉行發(fā)布會。國家衛(wèi)健委副主任曾益新在會上介紹疫苗研發(fā)的技術路線。人民視頻截圖

　　與其他幾種技術路線相比，滅活疫苗可謂“簡單粗暴”，即把病毒殺死后用其“全尸”制作疫苗。但是，病毒中刺激人體產(chǎn)生恰當免疫反應的成分只有一小部分，其他雜質(zhì)進入人體后可能產(chǎn)生不良反應。

　　“流感疫苗最初就是把整個流感病毒滅活后做成疫苗，因為不良反應太大，沒法接受�！币呙绾兔庖咭�(guī)劃專家陶黎納說。

　　與滅活疫苗不同，重組基因工程疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗均不包含完整病毒。這些疫苗只是選擇了病毒中刺激人體免疫力的一小部分基因，把它作為有效成分，通過不同形式的“載體”送進人體。其中，重組基因工程疫苗需要在體外產(chǎn)生相應的疫苗成分，病毒載體疫苗和核酸疫苗需要在體內(nèi)產(chǎn)生相應的有效成分。不同的疫苗技術路線，研發(fā)速度也有不同。在陶黎納看來，傳統(tǒng)滅活疫苗就像在田里撒種，從播種到收獲周期較長。另外三種疫苗大多采用轉(zhuǎn)基因技術，速度更快，效率也更高。在接受《財經(jīng)》雜志采訪時，斯微（上海）生物科技有限公司（下稱“斯微生物”）CEO李航文做過一個更形象的比喻：“核酸疫苗相當于直接在外賣APP上點單吃飯，而滅活、減毒類疫苗則相當于要從買菜開始一步步做起�！�

　　找到最精準的有效成分

　　要想研發(fā)疫苗，先要得到病毒樣本。某知名藥企員工蔣方（化名）表示，一般來說，研發(fā)機構可以從國家實驗室或合作醫(yī)院獲取樣本。

　　在此次新冠肺炎疫情中，咽拭子是常用的病毒樣本采集方式之一。湖北省黃岡市某醫(yī)院醫(yī)生李晴（化名）告訴新京報記者，咽拭子是用一根比兩根棉簽長的拭子探觸舌根，轉(zhuǎn)一圈，刮取咽膜，整個過程不過幾分鐘。這些樣本會被裝入不同的密封袋內(nèi)，經(jīng)過一系列標準化流程轉(zhuǎn)運出去。

　　拿到病毒樣本后，滅活、減毒類疫苗還要從含有多種微生物的樣本中將新冠病毒分離、純化。之后，研究人員會從眾多病毒中選出繁殖能力最強的，用作種子毒株�！斑@就好比農(nóng)民從1000顆種子里找出最飽滿的那顆種子。”陶黎納說。

　　據(jù)陶黎納介紹，種子毒株不斷培育、繁殖后，性狀會逐漸趨于穩(wěn)定，致病力也會下降。當它繁殖到某一代時，其致病力和促進人體產(chǎn)生免疫的能力達到平衡。此時的病毒就可以成為疫苗株，經(jīng)過滅活等處理后可以制成疫苗。

　　▲徐建青/曹志偉團隊研究表明：新冠狀病毒與SARS存在交叉保護表位，有望推動冠狀病毒中和保護性抗體研發(fā)。圖片/復旦大學上海市公共衛(wèi)生臨床中心官網(wǎng)

　　與滅活、減毒類疫苗的研發(fā)流程不同，核酸和病毒載體類疫苗不需要種子毒株，只需為分離出的病毒樣本基因測序。通過基因序列，研究人員可以更快找到疫苗攻擊病毒的關鍵靶點。

　　在電子顯微鏡圖像中，新冠病毒是一個相對均勻的球體，表面有許多像棒子一樣凸起的刺突蛋白結(jié)構，也就是冠狀病毒的“冠”。研究發(fā)現(xiàn)，病毒正是依靠它們侵入細胞并不斷復制。

　　為此，正在研制的各種疫苗都將新冠病毒的刺突蛋白當成了關鍵靶點，許多團隊利用整個蛋白或其中的某一部分制作候選疫苗。徐建青提到，疫苗中提取的有效部分越準確，疫苗可能出現(xiàn)副作用的風險越小。因為蛋白中的其他部分進入人體后，可能引發(fā)副作用。

　　他介紹稱，此前曾有研究人員在貓身上進行過冠狀病毒疫苗試驗。因為疫苗選擇的有效成分不夠精確，引發(fā)了免疫系統(tǒng)的錯誤反應，疫苗非但沒有對貓形成保護，反而加速了它的死亡：沒有接種疫苗的貓在遭遇病毒攻擊后存活了4周，接種疫苗的只存活了2周。

　　所以，徐建青直接從新冠病毒的刺突蛋白中選取了直接與人體發(fā)生作用的區(qū)域。如果這一部分的有效性不夠強，他將退而求其次，使用更大的區(qū)域。

　　一邊研發(fā)，一邊“堵車”

　　2月中旬，徐建青團隊的核酸疫苗進入了動物試驗階段，先小鼠，后猴子。目前，小鼠已經(jīng)完成了兩針疫苗接種，疫苗能夠有效活化抗體應答，更精細的分析仍在進行。一般來說，進入動物試驗階段后，研究人員會先為試驗動物注射疫苗并進行觀察、抽血檢測。這樣做，一方面是要保證疫苗的安全性，一方面可以通過檢測數(shù)據(jù)判斷疫苗是否有效。

　　“安全性和有效性是疫苗最重要的兩個評價指標�！碧绽杓{解釋，前者是要盡可能降低人體接種疫苗時可能出現(xiàn)的健康損害，后者需要判斷人體是否產(chǎn)生抗體，產(chǎn)生抗體即疫苗有效。

　　與大多數(shù)研究人員一樣，徐建青團隊在動物試驗階段最先選用的試驗動物為經(jīng)過改造的小鼠，它們被人為移植了一種特殊物質(zhì)：ACE2。

　　ACE2是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，廣泛存在于人體的心、肺、腎和腸道中，參與血壓調(diào)節(jié)。研究顯示，它們正是新冠病毒刺突蛋白進入人體細胞的大門。為了讓新冠病毒與小鼠細胞結(jié)合，研究人員特意將ACE2敲入了小鼠體內(nèi)。

　　但從國內(nèi)的情況來看，各科研機構對經(jīng)過ACE2改造的小鼠需求較大，符合要求的小鼠數(shù)量卻不夠多。這可能導致動物試驗難以進行，也會在一定程度上拖慢疫苗研發(fā)進程。

　　除改造版小鼠外，新冠疫苗的另一種試驗動物是與人類DNA更相似的猴子。按照常見的試驗流程，動物試驗會先用小鼠再用猴子�！暗�有時候你找不到小鼠，只能用猴子。猴子體型很大，又很貴�！碧绽杓{認為，這些因素都可能對試驗進度、試驗成本產(chǎn)生影響。

　　當疫苗的安全性、有效性在前期動物試驗中得到確認后，動物試驗會進入下一環(huán)節(jié)：動物保護試驗，即用活病毒攻擊注射了疫苗的動物，并觀察這些動物是否會被感染。如果沒被感染，疫苗的有效性將得到進一步驗證。

　　多名受訪者表示，在目前的情況下，動物保護試驗的資源更加緊張。

　　徐建青提到，一個機構要想進行動物保護試驗，除了擁有合適的試驗動物和活病毒外，還必須擁有三級生物安全實驗室（P3實驗室）以及國家衛(wèi)健委批準的試驗資質(zhì)�！霸�本國內(nèi)也只有幾家研究機構有條件，現(xiàn)在應該只有中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所可以了�！�

　　徐建青的說法，得到了中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所所長秦川的佐證。3月4日，秦川對《中國科學報》表示，目前，國內(nèi)只有其所在研究所擁有通過科技部鑒定的轉(zhuǎn)基因小鼠和恒河猴肺炎感染模型2種動物模型。也就是說，只有該機構能從事動物保護試驗。

　　秦川同時表示，該機構正在進行6種疫苗的動物試驗評價，這些疫苗是國內(nèi)研發(fā)速度最快的一批。

　　就此來看，在動物保護試驗階段，進展相近的疫苗項目已經(jīng)開始“堵車”。“誰都想做動物保護試驗。打過疫苗的動物不感染新冠病毒，這是疫苗有效最直接的證據(jù)�！毙旖ㄇ嗾f。

　　只有完成動物保護試驗的疫苗才能走出實驗室，進入最終的臨床試驗階段：給參與試驗的志愿者注射疫苗，觀察毒副作用，并進行血液檢查，進而評價疫苗在人體中的安全性、有效性。

　　“理論上講，用人體進行臨床試驗，肯定比動物試驗更慎重�！碧绽杓{解釋，人體臨床試驗分為I期、II期、III期，參與試驗的人數(shù)也隨之增加。比如最初的I期試驗一般不超過50人，有時甚至只有研究人員自己參與；但到了III期試驗，參與者可能達到上千人。

　　屆時，受試者的資源肯定更為緊張。 

　　遠水難解近渴？

　　盡管全球已有20多個在研新冠疫苗項目，但尚未有項目進行到臨床試驗階段。

　　據(jù)外媒報道，2月底，美國生物科技公司（Moderna Therapeutics）的第一批mRNA疫苗（核酸疫苗的一種）已經(jīng)運送到了美國國家過敏和傳染病研究所，該項目計劃將在4月底前對20-25名健康志愿者進行人體試驗，具體結(jié)果將在7月或8月公布。

　　法國藥企賽諾菲則將此前開發(fā)SARS疫苗的基因重組技術及相關經(jīng)驗，應用到了新冠疫苗開發(fā)中。2月28日，賽諾菲中國的一名工作人員告訴新京報記者，該公司研發(fā)的新冠疫苗已進入動物試驗階段。

　　國內(nèi)方面，雖然受到春節(jié)假期及疫情影響，各研究機構仍在搶進度�？萍疾扛辈块L徐南平曾在2月21日新聞發(fā)布會上說，預計最快的疫苗將于4月下旬左右申報臨床試驗。

　　為節(jié)省時間，徐建青的研究團隊選擇對十幾種可能的候選疫苗同時測試，快速篩選出表現(xiàn)更好的疫苗。另一家公司斯微生物的CEO李航文接受采訪時表示，日常研究中，測試選的抗原樣本只有兩三個，失敗后再找新的，但現(xiàn)在同時選了十幾個樣本，“有可能的都試一試�！�

　　▲2月21日，國新辦就科技創(chuàng)新支撐疫情防控有關情況舉行發(fā)布會。科學技術部副部長徐南平表示，預計最快新冠病毒疫苗將于4月下旬左右申報臨床試驗。網(wǎng)絡視頻截圖

　　即便如此，正在研發(fā)的疫苗能否在此次新冠肺炎疫情中發(fā)揮作用仍然未知。

　　北京大學公共衛(wèi)生學院教授寧毅認為，疫苗研發(fā)對于此次疫情來說更像是“畫餅充饑”。在他看來，疫苗從研制到上市最快也要6個月，8月前疫苗開發(fā)成功幾乎是不可能的任務。

　　在這樣的情況下，徐建青認為，國家食品藥品監(jiān)督管理總局或許可以考慮簡化新冠疫苗的上市途徑，例如為疫苗評價提供替代標準，讓在動物試驗中有效的疫苗盡快應用在人身上。“正常情況下時間充裕，要按照疫苗研發(fā)流程進行。但在公共衛(wèi)生應急的情況下，如果疫苗被證實有保護性，又沒有證據(jù)顯示會產(chǎn)生副作用，為什么不盡快讓人試一下？”

　　在歐美國家，如2014年埃博拉疫情暴發(fā)時，某種藥物或疫苗在應急狀態(tài)下被特別準許提前進入臨床試驗早有先例。對此，國家藥品監(jiān)督管理局2月28日在會議中表示，可以在不降低標準的前提下提高檢定和審評審批效率，保證研發(fā)與技術審評同步開展，推動安全可靠、臨床效果顯著的疫苗、藥品盡快上市。

　　不會像SARS疫苗那樣半途而廢

　　2月初，蔣方所在的公司宣布開始研發(fā)新冠疫苗。

　　對大多數(shù)醫(yī)藥公司而言，研發(fā)資金的投入是一個不小的挑戰(zhàn)。“不管做不做得出來，疫苗研發(fā)都需要長期的、大量的資金投入。但很可能做出疫苗的時候，疫情已經(jīng)過了，對疫苗的需求就沒有了�！�

　　類似的窘境，在2003年的SARS疫情中就曾上演。

　　據(jù)《北京晚報》報道，自2003年4月起，北京科興生物制品有限公司（下稱“北京科興”）開始研發(fā)SARS疫苗，8個月后，疫苗進行到I期臨床試驗階段。此時，SARS疫情已經(jīng)消失。臨床試驗被迫終止，研發(fā)未能成功。

　　彼時，北京科興停掉了甲乙肝疫苗、流感疫苗的生產(chǎn)線，全力投入SARS疫苗，因此出現(xiàn)持續(xù)虧損。時任北京科興總經(jīng)理尹衛(wèi)東曾對媒體表示，在SARS疫苗研發(fā)的關鍵階段，公司已經(jīng)開不起工資，是從高管處借錢湊了兩三百萬，堅持了幾個月。

　　不過，今年2月9日中國疫苗協(xié)會發(fā)布的、正在開展新冠疫苗研發(fā)工作的18家公司機構名單中，北京科興也在其中。

　　在陶黎納看來，如今的新冠肺炎已與當年SARS疫情情況不同。2003年暴發(fā)的SARS、2012年暴發(fā)的MERS，加上今年的新冠肺炎，“21世紀以來，就已經(jīng)出現(xiàn)了3種大規(guī)模感染人類的冠狀病毒。三連擊之后，我們才意識到將來說不定還有第四種，才下定決心研發(fā)針對冠狀病毒的疫苗�！�

與此同時，許多專家和機構認為，這次的新冠肺炎疫情不會像SARS一樣驟來驟去，新冠肺炎有可能轉(zhuǎn)成低致病性疾病，像流感一樣與人類共存。

　　3月1日，徐建青告訴新京報記者，與傳染源和傳染途徑明確的SARS、MERS不同，新冠病毒的自然宿主依然不清，從自然宿主向人傳播的路徑暫時無法切斷；由于感染者糞便中發(fā)現(xiàn)有感染性的病毒，由此可能導致環(huán)境中動物感染，從而形成新的宿主，從而重新感染人。此外，新冠病毒的隱匿感染者、潛伏感染者都具有傳播能力，人群中存在持續(xù)傳播的可能。“所以此前遇到MERS、H1N1、H7N9等病毒時，我們都沒進行疫苗研發(fā)。但是這次，在看到病毒基因序列的第一時間，就決定啟動疫苗研究。”徐建青說，新冠疫苗的研發(fā)不會像SARS疫苗那樣半途而廢。

　　“雖然現(xiàn)在還不清楚到底需要多長時間，按照目前的技術水平，研發(fā)出新冠疫苗是一個大概率事件�！碧绽杓{說，如果能夠借助這次新冠肺炎疫情，研發(fā)出應對冠狀病毒的疫苗，那將是人類疫苗發(fā)展史上具有里程碑意義的事件。

編輯：小樹